新生儿窒息是围产期新生儿常见问题之一。

主要因产前、产时或产后多种原因引起宫内窘迫、胎儿缺氧及呼吸循环障碍等发生，导致新生儿在出生后1分钟内无自主呼吸或无法建立规律呼吸，出现缺氧，导致高碳酸血症、酸中毒及低氧血症等病理改变。

并引起新生儿脑、肾以及心血管等多个脏器形态改变和功能损伤，严重影响患儿的生长发育，是导致新生儿伤残或死亡的主要原因之一。据报道，在发达国家，每年中重度窒息患儿发病数约为360万，其中，因窒息死亡的新生儿数约为84万。

在我国，新生儿窒息发生率占活产新生儿的3.78%-9.85%，每年约为79万。其中，因窒息死亡的新生儿数超过3万例，严重威胁患儿的生命健康。急性肾损伤(acutekidneyinjury，AKI)是指由血、尿检测或影像学检查发现的肾脏功能或结构方面的异常。

广告

胆小者勿入！五四三二一...恐怖的躲猫猫游戏现在开始！

×

包括肾脏微小异常或肾脏衰竭，需要肾脏替代治疗的复合临床综合征，以血肌酐（Scr）升高或伴有少尿（或无尿）为主要临床表型，是新生儿窒息的重要并发症之一。在新生儿窒息引起多脏器功能损害中，AKI最为常见，发病率约56%，重度窒息者甚至达到61~70%。

窒息导致新生儿AKI的病理机制复杂：窒息早期，新生儿体内血液重分布、儿茶酚胺等血管活性物质分泌增加，导致肾血流灌注减少，引起肾小球及肾小管的损伤，导致肾小球滤过率下降、肾组织细胞代谢紊乱、肾小管重吸收障碍等。

此外，缺血后肾血流再通，可发生再灌注损伤，激活体内多种炎症反应，产生多种炎性因子，造成肾脏持续性炎症损伤。AKI是新生儿病情严重的标志，常伴预后不良，病死率高达5.0%~37.9%。

此外，有研究表明，新生儿AKI可直接影响其儿童期及成人期的远期预后，降低其生存率并使慢性肾脏疾病的发生率升高。缺乏早期诊断AKI的敏感指标是新生儿病死率较高的主要原因。早期诊断、治疗新生儿窒息后肾损伤，避免其发展成为不可逆的肾损伤。

广告

从秘书起步，十年内无人超越，以一己之力力挽狂澜成就一段传奇

×

对改善窒息新生儿预后至关重要。Scr和尿素氮（BUN）及尿量是评价肾损伤常用的指标，但性别、种族、年龄和食物等因素均可影响Scr和BUN的水平；且新生儿72h内Scr水平反映的是其母亲的Scr水平，故其不宜作为新生儿窒息后AKI发生的标志物。

此外，由于新生儿并不常规行导尿治疗，其尿量难以测量，故依据尿量来诊断新生儿AKI也存在问题。目前，新生儿AKI的诊断标准难以统一。寻找AKI的新型生物标志物，以便在尿量减少或Scr明显增加前，早期（新生儿生后几小时或几天前）预测AKI的发生。

具有重要的临床意义。理想的生物学标志物应具备以下特点：1.检测标本可通过非创伤性的简单易行的方法获得，如血液、尿液、粪便等。2.检测方法易于在标准化的临床实验平台推广。

3.具有高度灵敏性和早期变化的特点，在肾损伤时能够迅速、大量地释放以便在疾病早期、病症轻微时易被检测到，利于疾病的早期诊断。4.有利于区分原发性肾损伤和继发性肾损伤。5.有助于评估AKI对治疗的反应性。6.可协助评估患者的预后情况。

近年来，越来越多的可诊断AKI的生物学标志物被发现，如中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（neutrophilgelatinaseassociatedlipocalin，NGAL）、肾损伤分子-1（kidneyinjurymolecule1，KIM-1）、白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）、

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatinC，CysC）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（N-acetyl-β-D-gluocosaminidase，NAG）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（1iver-typefattyacidbindingprotein，L-FABP）、金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissueinhibitorofmetalloproteinases-2，TIMP-2）、胰岛素样生长因子结合蛋白7（insulinlikegrowthfactor-bindingprotein7，IGFBP7）等。

本文将详细介绍以上几种生物学标志物在AKI中的诊断和预后评估作用。1.NGAL是一种耐受蛋白酶的分泌型多肽，分子量为25000Da，有单体、同源二聚体和异源二聚体等多种结构形式，其中，受损的肾小管上皮细胞分泌的NGAL为单体结构。

中性粒细胞分泌的NGAL主要为二聚体结构。NGAL能参与炎症介质清除、免疫调节等过程。生理状态下，NAGL存在于中性粒细胞、肾脏、胃肠道、肺、骨髓及肝脏等组织或器官中；病理情况下，NGAL可在免疫细胞、肾小管上皮细胞。

尤其是AKI发生后的近端肾小管上皮细胞中大量表达，促进肾小管上皮细胞的修复和再生。NGAL可被肾小球滤过、近端肾小管重吸收分解。NGAL积聚在皮质肾小管中，在AKI早期，近端肾小管内NGAL表达快速升高，血液和尿液中NGAL水平迅速上升。

因此NGAL可作为肾损伤后的早期诱导蛋白，用于AKI的早期诊断。此外，研究发现，随着肾损伤程度的加重，尿液或血清中NGAL的水平逐渐升高，可用于监测AKI的病情变化。窒息新生儿AKI时，NGAL表达变化显著。

纳入13例窒息足月新生儿、伴或不伴AKI，收集其血清和尿液，检测分析NGAL的表达变化。结果显示，伴有AKI的窒息新生儿血清和尿液中NGAL的水平均明显高于不伴有AKI的窒息新生儿，且生后第1天的尿NGAL水平对诊断AKI具有显著意义。

研究发现，NGAL是检测窒息新生儿发生AKI的有效指标。Sweetman等研究发现，NGAL对脑病患儿AKI具有早期预测价值。研究发现，不伴AKI的围生期窒息新生儿尿液中，NGAL水平显著高于健康对照组，提示仅依据Scr是否升高诊断AKI可能会造成无Scr变化的AKI亚临床患儿漏诊。

由此可见，NGAL早期诊断AKI的灵敏度及特异度均较高，有望成为诊断窒息新生儿AKI的生物学标志物。但NGAL在新生儿肾损伤中表达变化的分子机制尚未明确，需要进一步深入研究。同时NGAL在窒息新生儿的正常值参考范围及其反映肾损伤的最佳临界值尚未确定。

需进一步行多中心、大样本实验以助明确。2.KIM-1是一种I型跨膜蛋白，生理状态下，在肝、肾、脾中微量表达；病理状态下，KIM-1可在损伤肾的再生近曲小管上皮细胞中大量表达，参与修复肾损伤。

KIM-1外功能区断裂后的产物主要通过尿液排出，检测尿液中KIM-1水平，可间接反映肾损伤情况。有研究者应用缺血再灌注损伤模型进行研究，发现双肾缺血损伤后，KIM-1表达迅速升高，且与肾损伤严重程度呈正相关，而BUN、Scr等无明显变化。

当肾损伤修复后，KIM-1表达水平降至正常，故KIM-1可以作为早期肾功能损伤灵敏性、特异性的分子标志物。有研究发现，新生儿窒息组尿液中的KIM-1水平显著高于正常足月新生儿组，且随着窒息严重程度的增加而增加，可能与窒息新生儿缺血缺氧，导致近曲小管细胞功能改变、亚细胞结构损伤相关。

此外，KIM-1可反映肾功能转归情况。同时有研究表明，伴AKI的窒息新生儿血清中KIM-1水平显著高于不伴AKI的窒息新生儿，提示KIM-1对诊断窒息新生儿AKI具有价值。因此，KIM-1有望成为窒息新生儿AKI早期生物学标志物。

3.IL-18是白介素分子家族成员之一，分子量为18000Da，其前体由单核细胞、巨噬细胞及近端小管上皮细胞合成，在胱天蛋白酶1作用下生成IL-18，作为一种促炎细胞因子，参与抗感染和抗肿瘤过程。生理状态下，IL-18也可在肾脏组织中表达，主要由近端肾小管分泌。

病理状态下，当肾脏损伤时，IL-18表达上调，是肾脏缺血再灌注损伤、急性肾小管坏死及肾实质中性粒细胞和单核细胞浸润的重要介质之一。同时，IL-18可通过细胞凋亡蛋白酶-1裂解，分泌入尿液中，使尿中IL-18水平升高。

研究显示，尿IL-18水平预测ICU及儿科患者AKI的灵敏度和特异度分别为51%及79%，对AKI早期预测的价值较高。研究发现，AKI发生前24~48h内，尿液中IL-18水平即已明显升高，比Scr和BUN水平变化时间早，可作为早期预测和诊断AKI的生物学标志物。

但在自身免疫性疾病、代谢综合征、炎症性肠病、心血管系统疾病及肺气肿等疾病中，IL-18表达水平也有所升高，影响尿中IL-18水平。故应用IL-18早期诊断和预测AKI时，需注意排除其他疾病干扰。

4.CYS-C是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，分子量约为13000Da，由122个氨基酸组成，广泛表达于人肺、肝、肠、胃、肾等多种脏器。CYS-C是一种非糖化蛋白，分子量小，主要由肾小球滤过，且完全在近曲小管降解，不会重吸收进入血液。

其浓度主要由肾小球过滤功能决定，不受性别、年龄、饮食等因素的干扰，是反映肾小球滤过功能的早期内源性指标，可以较理想地反映肾小球滤过率。临床研究发现，患儿肾小球滤过功能下降，血清CYS-C水平升高，提示血清CYS-C水平与GFR呈反比。

有研究发现，轻度窒息AKI新生儿血清CYS-C水平高于正常对照组，重度窒息AKI新生儿血清CYS-C水平较轻度窒息AKI新生儿进一步升高，提示血清CYS-C水平随新生儿窒息严重程度及肾功能损伤程度而升高。

研究表明，血清CYS-C水平诊断新生儿窒息早期AKI的灵敏度和特异性分别为93.52%和74.68%，且效果与依据Scr诊断早期肾损伤无明显差异，但CYS-C稳定性更高。

由此可见，早期检测窒息新生儿血清CYS-C水平可有效预测和诊断AKI的发生，且有助于评估疾病的严重程度，具有重要临床应用价值。5.NAG是一种细胞溶酶体水解酶，主要存在于肾小管上皮细胞，生理状态下，新生儿尿液中NAG水平极低。

病理状态下，当肾小管功能损伤时，肾小管上皮细胞坏死，存在于肾小管上皮细胞溶酶体中的NAG大量释放入尿液中，使尿中NAG水平显著升高。有研究显示，窒息新生儿尿中NAG水平在第1天时显著增高；而在第7天时显著下降，提示窒息新生儿有一过性肾小管的损伤。

另外，重度窒息新生儿尿NAG水平明显高于轻度窒息新生儿，提示窒息程度与肾损害正相关，窒息越严重，尿NAG越高，肾小管损伤越严重。因此，尿NAG增高可反映早期肾小管损伤。

6.L-FABP是脂肪结合蛋白超家族成员之一，分子量为14~15000Da，是成熟哺乳动物肝脏中高表达的脂肪酸结合蛋白。生理状态下，L-FABP也可在肾脏近端小管细胞内表达，可将脂肪酸转运至线粒体或过氧化物酶体中进行β氧化，发挥调节肾小管内游离脂肪酸代谢的作用。

研究发现，肾实质损伤时，近端肾小管中L-FABP基因表达上调，生成大量的L-FABP，故尿L-FABP排泄增多。L-FABP在近端小管中与游离脂肪酸结合，通过过氧化氢体增殖体激活受体，介导肾小管上皮细胞的调亡。

同时，L-FABP可诱导活性氧大量生成，激活核因子-κВ，促使肾小管上皮细胞产生、释放更多的炎症因子，加重肾小管间质损伤。研究报道显示，在顺铂、缺血再灌注损伤介导的AKI和慢性肾病的小鼠动物模型中，在肾损伤后24h就可以检测到尿L-FABP。

而需要72h后才可以检测到Scr水平升高，提示尿L-FABP可以作为一种优于Scr的新型肾功能生物学标志物用于诊断和预测AKI。几项荟萃分析也证实尿L-FABP对AKI具有较好的诊断效能(灵敏度为74.5%，特异度为77.6%)和预测能力(AUC=0.72，95%CI=0.60~0.85)。

但目前L-FABP在新生儿AKI中的研究尚少，为了确定L-FABP在新生儿AKI早期诊断中的价值，尚需要针对多病因新生儿AKI的实验研究予以证实。7.TIMP-2是基质金属蛋白酶2组织抑制剂，可抑制基质金属蛋白酶2降解结缔组织及细胞外基质的作用。

参与调节细胞外基质的形成、肿瘤细胞的浸润和转移等生物学过程。生理状态下，TIMP-2可于肾小管细胞中表达，参与诱导G1细胞周期阻滞。AKI时，肾小管上皮细胞DNA损伤，可促使肾小管分泌TIMP-2增多。

TIMP-2作为细胞周期阻滞的尿液标志物，可反映肾脏的压力状态。有研究报道，在肾脏缺血再灌注损伤的病理过程中，TIMP-2可激活基质金属蛋白酶，诱发肾小管间质纤维化，促进疾病进展。

此外，有研究发现，在中度或重度AKI12h内，尿TIMP-2水平显著升高，其早期预测AKI伤的敏感性高于其他生物学标志物，有望成为一种新型的AKI诊断标志物。综上所述，新生儿窒息导致的AKI是导致新生儿死亡的重要原因之一。

目前已发现多种可诊断和预测窒息新生儿AKI的生物学标志物，各有其优缺点，但目前尚无公认的可应用于临床的有效诊断窒息新生儿AKI的生物学标志物，进一步寻找更好、更符合窒息新生儿病理特点的AKI早期诊断生物学标志物，以助于早期发现、早期诊断、早期治疗新生儿肾脏损伤具有重要临床意义。